Chefs du projet: C. J. Pournaras et R. Gurny
Collaborateurs du projet: M. Veurink, C. Tabatabay, E. Mendrinos, N. Gilodi, M. Moeller, L. Asmus et B. Kaufmann
Introduction
L’administration de médicaments au niveau du segment postérieur de l’œil représente un défi du fait de sa structure isolée. Afin d’obtenir des concentrations de médicaments thérapeutiquement efficaces dans la région d’intérêt, la voie d’administration qui semble la plus prometteuse est l’injection directe du médicament dans le vitré. Cependant, les injections intra-vitréennes sont une méthode invasive, pouvant entraîner des gênes chez les patients, surtout dans le cas d’injections répétées. C’est pourquoi, le but de ce travail consiste à améliorer l’administration intra-vitréenne de médicaments. Nous nous concentrons sur le traitement des conditions médicales qui affectent le réseau vasculaire rétinien.
1. Relâchement soutenu de petites molécules ayant un effet vasodilatateur sur le réseau vasculaire rétinien.
Nous avons développé un système d’administration médicamenteuse pour relâcher de manière soutenue des petites molécules dans la rétine. Ces molécules, le L-lactate et le BQ123, ont un effet vasodilatateur sur le réseau vasculaire de la rétine et pourraient être envisagés pour traiter dans le futur certaines pathologies dans lesquelles ces vaisseaux rétiniens sont bouchés. Après une injection unique d’une seule molécule, l’effet thérapeutique est de courte durée, alors qu’un système de relâchement soutenu, administré par injection intra-vitréenne, pourrait s’avérer bénéfique en maintenant son effet sur une durée de temps prolongée.
Les systèmes de polymères semi-solides injectables poly (acide lactique) sont utilisés comme transporteurs. Dans le cas du L-lactate, un copolymère de poly (acide lactique) (PLA) et de poly (acide lactique) hexyl-substitué (hexPLA) a été développé. L’hydrolyse de ce copolymère entraîne le relâchement du L-lactate au fil du temps; plus exactement : l’olygomère sert comme transporteur et comme prodrogue (médicament ne devenant actif qu’une fois introduit dans l’organisme) L-lactate. Le système PLA-hexPLA permet un relâchement soutenu de L-lactate pendant 7 jours, aussi bien in vitro qu’en ex vivo. La fréquence de relâchement peut être contrôlée en modifiant les propriétés de l’olygomère. L’ajout de L-lactate sous sa forme libre entraîne un relâchement de combustion initial pour un effet thérapeutique immédiat. Les recherches sur la biocompatibilité sont menées en utilisant des yeux de porc ex vivo. Aucun effet secondaire n’a été à ce jour observé après avoir placé l’olygomère en contact direct avec la rétine. Dans notre projet de recherche, la prochaine étape sera de tester ces systèmes dans un modèle de porc miniature in vivo afin d’apporter une preuve du concept de relâchement soutenu de L-lactate.
Le BQ-123 est un antagoniste de l’endothéline dont les effets vasodilatateurs ont également été démontrés sur les artères rétiniennes. S’agissant d’un petit peptide paraissant plus puissant que le L-lactate, la prochaine étape dans nos recherches sera d’incorporer cette petite molécule dans un polymère hexPLA afin d’étudier son relâchement in vitro et in vivo.
2. Recherche d’une formulation combinée d’anticorps thérapeutiques et de corticostéroïdes pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).
Nous étudions la stabilité des anticorps utilisés dans les injections intra-vitréennes pour le traitement de la DMLA. Deux anticorps thérapeutiques, l’Avastin® et le Lucentis®, sont comparés. Ces anticorps ont tendance à former des agrégats, ce qui peut entraîner des problèmes d’immunogénicité ou une baisse d’efficacité du médicament protéinique. La combinaison d’anticorps avec des médicaments anti-inflammatoires est en cours de recherche, afin d’étudier l’influence de cette association sur la stabilité des médicaments protéiniques. Comme les médicaments anti-inflammatoires ont également montré des effets thérapeutiques sur le traitement de la DMLA, une formulation composée pourrait s’avérer bénéfique en ce qui concerne un effet potentiel thérapeutique à long terme. Idéalement, cela permettrait d’espacer dans le temps les injections intra-vitréennes.
Tout d’abord, nous allons tester l’état d’agrégation des anticorps dans les formulations combinées in vitro. Six combinaisons sont actuellement étudiées :
i. Lucentis®
• avec une suspension de triamcinolone acétonide
• avec une solution de triamcinolone acétonide phosphate
• avec dexamethasone phosphate
ii. Avastin®
• avec une suspension de triamcinolone acétonide
• avec une solution de triamcinolone acétonide phosphate
• avec dexamethasone phosphate
Les résultats montrent déjà que la solution de triamcinolone acétonide phosphate déstabilise les formulations d’anticorps, et, plus précisément, que les agrégats présents sont plus nombreux dans la formulation combinée que dans la formulation d’anticorps seule. En ce qui concerne les autres combinaisons, aucun effet déstabilisateur n’a été observé. De plus, la dexaméthasone phosphate semble avoir un effet stabilisateur sur l’Avastin®.
Sur la base de ces résultats, nous travaillons actuellement sur un modèle in vivo chez le rat, afin d’étudier si les formulations combinées d’Avastin® et de dexamethasone phosphate montrent une bonne biocompatibilité et entraînent une amélioration de l’effet thérapeutique en comparaison avec l’Avastin® seul.
Références
1. Mendrinos E.; Petropoulos I.K.; Mangioris G.; Papadopoulou D.N.; Stangos A.N.; Pournaras C.J.; IOVS 2008, 49(11), 5060-5066
2. Stangos A.N.; Petropoulos I.K.; Pournaras J.A.; Mendrinos E.; Pournaras C.J.; IOVS 2010, 51(4), 2185-2190
3. Trimaille T.; Gurny R.; Moeller M.; J Biomed Mater Res A. 2007, 80(1), 55-65
Veurink M.; Stella C.; Tabatabay C.; Pournaras C.J.; Gurny R.; EJPB 2011 78(2) 271-277